El estrés oxidativo aumenta la longevidad. La falacia de los antioxidantes.

by Fisio | 21/11/2010 23:36

La teoría del daño celular mediada por los radicales libres y el envejecimiento como consecuencia de la acumulación de daño oxidativo, no es compatible con, entre otros ejemplos, cómo los deportistas aumentan su metabolismo, producen un mayor número de radicales libres, y sin embargo son más longevos y presentan una menor incidencia de enfermedades crónicas que la población sedentaria, demostrando efectos preventivos y terapéuticos en diabetes, hipertensión, obesidad, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades musculoesqueléticas o cáncer. Tampoco la teoría del estrés oxidativo de Harman parece ser compatible con los datos epidemiológicos. Los estudios prospectivos muestran, en el mejor de los casos, la inutilidad de los suplementos antioxidantes en aumentar la esperanza de vida o mejorar la fisiopatología de enfermedades asociadas a un mayor estrés oxidativo. Tampoco parece que la teoría sea compatible con los últimos hallazgos de laboratorio realizados con D melanogaster y C elegans, donde la modulación genética y farmacológica disminuyendo la generación de especies reactivas de oxígeno ha sido incapaz de traducirse en un aumento de la esperanza de vida, y por contra, un aumento del estrés oxidativo sí ha conducido a un aumento de la longevidad. Incluso reducir y eliminar por completo algunos sistemas antioxidantes endógenos de la mitocondria ha logrado incrementar la esperanza de vida en C elegans, mientras que la sobreexpresión en laboratorio de sistemas antioxidantes endógenos en ratones no ha logrado aumentar su esperanza de vida.

Las especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales algunas son radicales libres, y las reacciones de reducción y oxidación (redox), además de sucesos químicos de estabilidad molecular, tienen una finalidad esencial en la célula: son moléculas de comunicación, inducen una respuesta mitogénica, activan el sistema inmune y la expresión genética, modulan los factores de transcripción y la inflamación, regulan al alza las enzimas antioxidantes, son usadas contra agentes infecciosos, y tienen función antitumoral induciendo la apoptosis celular, entre otras funciones. Por lo tanto, estas especies reactivas de oxígeno tienen como parte de sus funciones proteger a las células contra el estrés oxidativo generado por ellas mismas y contra los ataques de otros patógenos. Este mecanismo adaptativo se conoce como hormesis.

Irónicamente, y para mostrar hasta qué punto el consumo de estas sustancias se hace desde un desconocimiento profundo, los suplementos “antioxidantes” como la vitamina c, vitamina e, te verde, ginseng, n acetil cisteina, etc, se comportan en muchas circunstancias como prooxidantes, dependiendo del tejido, de la condición inmunoendocrina, etc. Por ejemplo, el famoso “antioxidante” té verde, al que se le atribuyen propiedades anticancerígenas, tiene el mérito precisamente de ser prooxidante contra las células tumorales.

En pocas palabras: cuando uno decide tomar un antioxidante, no sabe que efecto ejerce en el organismo (prooxidante, antioxidante, inhibitorio de citoquinas, regulador al alza o a la baja de factores de transcripción y de la expresión de genes…). La cuestión que queda por aclarar es si la formación de ROS en lugar de ser considerada clásicamente, por un mecanismo de correlación, la causa primaria de enfermedades y envejecimiento, son más bien una consecuencia adaptativa que pone en marcha la célula para ejercer modificaciones post-transduccionales en la modulación de, por ejemplo, el sistema inmune.

El cuerpo debe disponer de una cantidad suficiente de estas moléculas para su autodefensa cuando la célula lo necesite. Pero inundar nuestro cuerpo de este tipo de concetrados en dosis masivas que neutralicen por fuerza bruta todas las ROS, crea una disrupción de este tipo de señales moleculares fundamentales para el correcto funcionamiento del organismo. El consumo de antioxidantes es literalmente como matar moscas a cañonazos.

ROS y RNS

Los textos clásicos consideran que el incremento del metabolismo aumenta la formacion de ROS, y las ROS aumentan el daño celular. Hace más de 100 años Rubner propuso que la esperanza de vida era inversamente proporcional a la cantidad de energía nutritiva metabolizada. Harman en 1956 implicó las ROS en el daño celular como consecuencia del metabolismo aumentado, especialmente las producidas por las enzimas respiratorias con lo que llamó la teoría del envejecimiento por radicales libres.

El estrés oxidativo se define como un estado en el que se encuentra alterada la homeostasis óxido-reducción intracelular, esto es, el balance entre prooxidantes y antioxidantes, bien a causa de una excesiva producción de especies reactivas de oxígeno y/o por deficiencia en los mecanismos antioxidantes. El estrés nitrosativo es definido igual, pero con especies reactivas de nitrógeno  (RNS). La mitad de la señalizacion redox es considerada oxidante (roban un electrón a una molécula que encuentren que será oxidada) y la otra mitad reductora (ceden un electrón).

Estas especies pueden dañar y matar células por distintos mecanismos: inactivación de los distintos complejos de la cadena respiratoria, daño a proteínas y a lípidos, inhibición de síntesis proteica o de ADN, depleción de GSH o de ATP. Sin embargo, también se usan como arma, siendo este estrés oxidativo y nitrositivo un mecanismo de defensa innato contra infecciones. (Infection and Immunity, Iovine, Pursnani et al 2008 y otros).

Citoquinas y factores de transcripción: los reguladores celulares

La interacción entre las rutas de señalización redox-sensitivas y las respuestas inflamatorias son básicos para la salud. El estado de oxido-reducción es crítico para la regulación (encendido o apagado) de algunos factores de transcripción , cuya actividad depende del estado de óxido-reducción en el que se encuentren y cuyo fin es proteger, reparar y reemplazar células defectuosas mediante un mecanismo de apoptosis. NF-kB controla el ADN siendo un factor de transcripción primario de respuesta rápida ante una agresión. El sistema inmune es movilizado durante el ejercicio en respuesta al daño muscular o por vía de señalización hormonal (catecolaminas, hormona del crecimiento, cortisol…) y por las rutas transduccionales redox-sensitivas que modulan factores de transcripción como NF-kB, NFAT o HSPs. La incorrecta regulación de NF-kB crea una sobreexpresión aberrante (manteniendo constantemente encendida la expresión de genes que mantienen la proliferación celular) asociada al cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones virales etc. De hecho, NK-kB es una de las principales dianas terapéuticas en la farmacología anticancerígena por motivos obvios en cuanto a que toma el control de la proliferación celular.

Las citoquinas son los agentes responsables de la comunicación entre células, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento. Controlan la inflamación y la reparación tisular. Ni que decir tiene de su importancia en el ejercicio y en la hipertrofia muscular. También participan en la regulación positiva o negativa de genes y sus factores de transcripción que modulan a su vez la producción de otras citocinas, o un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas, o la supresión de su propio efecto mediante retroregulación.

La producción de citoquinas también es redox-sensitiva por rutas NF-κB y NFAT, activándose en el músculo esquelético. La capacidad de las ROS y RNS para activar NF-kB depende del nivel de antioxidantes en las células y del tipo de célula. Incluso dependiendo de las RONS, éstas pueden actuar activándolo o inhibiéndolo. Toda esta activación/inhibición es bloqueada por antioxidantes (superóxido dismutasa, nac, ácido ascórbico…).

Por tanto, moléculas con una actividad biológica muy potente, como algunos antioxidantes, son capaces de manipular la expresión genética, los factores de transcripción y las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias e interrumpir la cascada de ROS y RNS que controlan el funcionamiento de las células sanas y las defectuosas.

Mitohormesis: el estrés oxidativo protege a la célula regulando al alza los sistemas de defensa celulares.

Atendiendo a la teoría clasica de los radicales libres, se deriva que una producción disminuida de ROS aumentará la esperanza de vida, y una producción aumentada de ROS disminuirá la esperanza de vida. Sin embargo, se han hallado varios mecanismos que aumentan la longevidad induciendo la actividad mitocondrial, que es la principal generadora de ROS:

El denominador metabólico común de todos ellos: el aumento de las especies reactivas de oxígeno a través de la inducción mitocondrial. Las mismos ROS inducen un mecanismo de defensa adaptativo a las propias ROS, por lo tanto un aumento de los mecanismos de defensa celulares y con ello un incremento de la esperanza de vida.

Se han comparado las defensas contra el estrés oxidativo (GSH), redox status (GSH/GSSG), del ratón topo respecto a ratones de edad y talla similar. A pesar de presentar un estrés oxidativo muy acusado respecto a otros ratones (+ 800% daño en ADN, + 1000% peroxidación lipídica in vivo), es el ratón más longevo (26-28 años de esperanza de vida). High oxidative damage levels in the longest-living rodent, the naked mole-rat (Andziak B). Aunque las especies más longevas suelen tener menores niveles de ROS por contra.

Restricción calórica

La restricción calórica incrementa los mecanismos endógenos de defensa ante las ROS (Koizumi et al., 1987; Semsei et al., 1989; Rao et al., 1990; Pieri et al., 1992; Youngman et al., 1992; Xia et al., 1995; Masoro, 1998a; Barros et al., 2004). Esto ha sido clásicamente interpretado como consecuencia de metabolismo disminuido y por ende, ROS reducidas. Sin embargo, esta teoría parece no sostenerse, ya que en D. Melanogaster se ha comprobado que la restricción calórica no ejerce un decrecimiento en las ROS, y en otros experimentos, la modulación genética disminuyendo la generación de ROS ha sido incapaz de traducirse en un aumento de la esperanza de vida  (Agarwal 2005. Caloric restriction augments ROS defense in S. cerevisiae by a Sir2p independent mechanism, Miwa et al., 2004, Sanz 2010, etc).

Se ha demostrado que la restricción calórica es capaz de retrasar enfermedades asociadas al envejecimiento incluyendo obesidad, diabetes tipo 2, hipercolesterolemia, aterosclerosis, cancer, neurodegeneración y cardiomiopatía. Por lo tanto la restricción calórica interfiere con los mecanismos moleculares que se involucran en la génesis de estas enfermedades. Sin embargo, la restricción calórica altera más mecanismos que la producción de ROS, decreciendo la señalización insulínica, por lo que todos los efectos no pueden ser atribuidos exclusivamente a las especies reactivas de oxígeno.

Restricción de glucosa

Las personas que siguen una dieta cetogénica muestran una defensa antioxidante incrementada  presumiblemente después de un metabolismo oxidativo incrementado debido a una mayor tasa de beta oxidación. (Nazarewicz et al., 2007). Parece que la simple restricción de carbohidratos, o la inhibición competitiva de la glicólisis induce la respiración mitocondrial y se hallan efectos similares a la restricción calórica, probablemente con independencia de las sirtuinas, aunque esto es objeto de debate. Igualmente la restricción de glucosa incrementa la producción de ROS (Agarwal et al., 2005; Kharade et al., 2005; Piper et al., 2006) y se ha observado un aumento de las enzimas defensivas.

La sobreexpresión transgénica de los transportadores de glucosa GLUT4 en ratones han logrado disminuir los niveles de glucosa en plasma incrementando la absorción celular, pero no logró aumentar la esperanza de vida (McCarter et al., 2007). Del mismo modo, elevar la disponibilidad de la glucosa redujo la esperanza de vida en C. Elegans (Schulz et al., 2007). Parece pues que el incremento de la glucosa intracelular tiene efectos negativos sobre la longevidad en modelos animales, y que una reducción en la disponibilidad de la glucosa aumenta el metabolismo oxidativo y aumenta la longevidad. La glucosa parece no ser una gran amiga ni fuera de la célula (por insensibilidad insulínica y síndrome metabólico o diabetes) ni tampoco dentro de la célula. Los antioxidantes en nematodos redujeron la esperanza de vida y los autores cuestionan el tratamiento de la diabetes tipo 2 en base a sus hallazgos.

Restricción de aminoácidos esenciales y metionina

También se ha visto que la abundancia de aminoácidos esenciales, particularmente metionina, contrarresta los efectos positivos en la longevidad de D. Melanogaster producidas por la restricción calórica (Grandison et al., 2009). Igualmente, la restricción del aminoácido metionina en ratones retrasa el envejecimiento (Zimmerman et al., 2003; Miller et al., 2005) y un aumento de la ingesta protéica deteriora los mecanismos defensivos de la célula (De et al., 1983).

Incremento de ROS mediante fármacos y manipulación de los niveles endógenos antioxidantes:

Se han administrado inhibidores competitivos de la glicolisis (2-deoxy-glucosa) hallando similares resultados en mecanismos neuroprotectores a los de restricción calórica en roedores. (Arumugam et al., 2006). DOG reduce la disponibilidadde glucosa e incrementa la respiración mitocondrial, aumentando las especies reactivas de oxígeno, aumentando la esperanza de vida en C. Elegans (Schulz et al., 2007).

Faltaba por ser demostrado por último si una disminución de la formación de ROS reduce la capacidad de aumentar la esperanza de vida promovida por la restricción calórica. Para ello un co-tratamiento de nematodos con distintos antioxidantes que inactivaban las ROS abolieron completamente los efectos de aumento de esperanza de vida tanto mediados por restricción calórica y por 2-deoxy-glucosa, lo que provee evidencia de que la formación de ROS incrementada es esencial para aumentar la esperanza de vida (Schulz et al., 2007). También faltaba por demostrar si la formación de ROS aumenta la esperanza de vida.

Antioxidantes o prooxidantes?

Los antioxidantes neutralizan los radicales libres donándoles uno de sus electrones, finalizando la reacción en cadena y evitando que el radical libre robe el electrón de la célula. Los antioxidantes no se convierten en radicales libres al perder el electrón porque siguen siendo estables. Sin embargo, dependiendo del antioxidante, del tejido o de las condiciones inmunoendocrinas y fisiopatológicas, el antioxidante se puede volver “prooxidante”  generando un estrés crónico sobre el tejido diana o generar otros metabolitos tóxicos.

Epidemiología del consumo de antioxidantes en la prevención de enfermedades y su influencia en la mortalidad.

Dejemos a un lado la complícadisima bioquímica, y los marcadores de inflamación y oxidación, que todavía no comprendemos. Vayamos a los hechos. Qué ocurre con la gente que actualmente toma antioxidantes?

Respecto a las combinaciones, por ejemplo se ha hallado que en presencia de caroteno, las concentraciones de luteína descienden, posiblemente por una competencia en la absorción (Konig 2001) por lo que es difícil determinar la biodisponibilidad de una ingestión oral. Otras combinaciones como el extracto de semilla de uva y la vitamina C elevan la presión arterial, por lo que cualquier posible efecto beneficioso a nivel redox es ampliamente contrarrestado por el riesgo fisiológico en otros sistemas, en este caso el provocado por la hipertensión arterial.

Ejercicio y estrés oxidativo:

Dos citoquinas son especialmente relevantes en cuanto a su relación con el ejercicio físico: citoquina proinflamatoria TNF-a que actualmente se cree directamente implicada en el desarrollo de la resistencia a la insulina, y la mioquina IL6 producida en las células musculares que estimula la lipólisis y ejerce un efecto antiinflamatorio. Los beneficios del ejercicio físico pueden ser en parte debidos a la regulación a la baja de TNF-a e inducción de IL6.

Esta regulación inmunoendocrina es sensible a la ruta transcripcional de las ROS, y los antioxidantes han demostrado inhibirla. Además, el ejercicio ejerce efectos antiinflamatorios, antiaterogénicos y antidiabéticos, mejorando parámetros de sensibilidad a la insulina (niveles de adiponectina en plasma, incretinas GIR) también mediados por la expresión de la ruta de las ROS. Esta expresión aumentada de la ruta mediada por ROS solo se ha encontrado aumentada en ausencia de antioxidantes. Los mecanismos de defensa endógenos de las ROS, como la superóxido dismutasa o la glutatión peroxidasa fueron bloqueados en presencia de antioxidantes.

El estrés oxidativo inducido por el ejercicio mejora la resistencia a la insulina y aumenta la capacidad defensiva del organismo contra el daño celular. De hecho, está aceptado científicamente que el ejercicio es más beneficioso que el fármaco antidiabético por excelencia, la metformina. La mejora de la sensivilidad insulínica y de las rutas de las ROS se vió inhibida por suplementos de vitamina E. Señala que la ingesta de antioxidantes (vitamina C y E) bloquearía los efectos insulinosensibilizantes observados con el ejercicio. Estudiando el beneficio del ejercicio sobre la sensibilidad insulínica durante 4 semanas, a través de clamp euglicémico hiperinsulinémico y biopsia muscular, en 39 hombres jóvenes sanos, 19 no entrenados y 20 preentrenados, a los cuales se les suministró durante el mismo tiempo suplementos antioxidantes de vitaminas C y E (1.000 mg y 400 UI diarias, respectivamente), reportan que aquellos sujetos que estaban con el antioxidante, tanto no entrenados como preentrenados, no experimentan el esperado incremento en la sensibilidad insulínica observado normalmente con el ejercicio, a diferencia de los que no lo tomaron, que si lo expresan. El posible mecanismo por el cual los antioxidantes impiden la acción beneficiosa del ejercicio sobre la sensibilidad insulínica, parece estar determinado específicamente por el bloqueo del estrés oxidativo a nivel muscular por los antioxidantes. Según los hallazgos, la formación transitoria de ROS es un paso imprescindible para incrementar la insulinosensibilidad. Universidad de Jena en Alemania (Ristow, Zarse et al 2009).

El ejercicio físico igualmente induce el metabolismo mitochondrial y la formación de ROS (Davies et al., 1982; Chevion et al., 2003; Powers and Jackson, 2008). La suplementacion con antioxidantes reductores de ROS inhibe los efectos beneficiosos del ejercicio físico (Gomez- Cabrera et al., 2008; Ristow et al., 2009, Higuchi et al., 1985; Lindsted et al., 1991; Manini et al., 2006; Warburton et al., 2006; Lanza et al., 2008)

El ejercicio aeróbico se asocia con estrés oxidativo y el ejercicio excéntrico y concéntrico con inflamación por un proceso de reparación y regeneración tisular. El mismo ejercicio ha demostrado ser en sí mismo un método hormético que regula al alza las defensas antioxidantes endógenas (Linke et al 2005). Las ROS son producidas por trabajo excentrico y concentrico y por trabajo aeróbico. Los primeros por daño celular y activación de celulas fagocíticas y el último por incremento del metabolismo aeróbico. Se ha encontrado que dependiendo de que el trabajo sea excéntrico (provoca mayor daño muscular) o concéntrico, ciertos antioxidantes lograron atenuar los niveles de citoquinas o no. Los suplementos antioxidantes pueden atenuar la señalización celular inducida por el ejercicio que estimula las adaptaciones vasculares (oxido nítrico) del músculo esquelético y que regulan la producción de citoquinas y la movilización del sistema inmune.

La actividad de los suplementos antioxidantes, para que funcionen como tal, y su función sobre la inflamación o el equilibrio redox depende del deporte y de las circunstancias, y de la biodisponibilidad, que varía enormemente según la dosis o la duración del deporte.

Sólo he encontrado dos estudios que relacionan el uso de antioxidantes en relación con las citoquinas en ejercicio excéntrico. Uno ha logrado atenuar la respuesta inflamatoria y otro no.

Son los “antioxidantes” intrínsecamente perniciosos para la salud?

No. Solo es pernicioso el uso inadecuado que se hace de ellos, y las afirmaciones aberrantes que inventan las compañías que fabrican estos productos. Algunos antioxidantes tienen una acción biológica muy potente, por esto mismo, antes de usarlos deberíamos conocer con mayor precisión en que condiciones fisiopatológicas y en que dosis podemos sacar ventaja de ellos. Mientras tanto, el consumo de cualquier antioxidante es una elección fruto de una desafortunada interpretación. O sabe alguien explicar como actua su antioxidante particular en las vías de señalización de NF-kB que regulan la respuesta inmune, la respuesta inflamatoría y la sobreexpresión aberrante del ADN de tantos y tantos tejidos donde pueda ser biodisponible…

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