Síndrome estacional y depresión. Ritmos circadianos, núcleo supraquiasmático, melatonina, inflamación y luminoterapia.

by Fisio | 05/11/2012 01:18

El paradigma evolutivo está tomando fuerza nuevamente en la literatura científica tras décadas en el olvido. Nuestros genes están adaptados a un trabajo muscular intenso de cientos de miles de años de caza, recolección y caminatas buscando comida o agua. De hecho, la mayor parte de nuestro cerebro está destinada al movimiento. No habríamos desarrollado cognición si no pudiéramos ejecutar conductas. El cerebro, a través del movimiento, regula la función vascular, la oxigenación del sistema nervioso, el neurotrofismo, la expresión genética, el sistema inmune y la cascada de eicosanoides… todos estos mecanismos se han visto drásticamente regulados a la baja con nuestra vida actual.

En este artículo vamos a tratar la pérdida de contacto con los ciclos de luz natural y la pérdida de la sincronía de nuestro reloj biológico con nuestro entorno. Este contacto, inalterado durante cientos de miles de años de evolución, ha cambiado diametralmente en tan sólo unas décadas, lo cual es inestable desde el punto de vista evolutivo. Por otro lado, la depresión es explicada a partir de la hipótesis clásica de la serotonina y catecolaminas. Sin embargo, pese a estar ampliamente extendida, esta hipótesis nunca ha sido demostrada experimentalmente, ni siquiera con fármacos depletores de estas sustancias. La farmacología no ha dejado los resultados esperados en décadas, por lo que un cambio de paradigma hacia un modelo más integrador se hace ineludible.

Los ritmos circadianos y el núcleo supraquiasmático.

Los ritmos circadianos son patrones endógenos que regulan nuestra conducta y respuestas fisiológicas ajustándolas al entorno. El principal estímulo ambiental que sincroniza los ritmos biológicos es la luz. Uno de los principales ritmos biológicos, el sueño y la vigilia, sigue un ciclo de 24 horas en respuesta a los cambios de iluminación. Cada célula neuronal encargada de regular estos patrones tiene su propio reloj biológico, que funciona mediante un sistema de retroalimentación de bucles de producción/degradación protéicos inducidos por la luz. Una asincronía entre el número de horas de actividad biológica y el nivel de proteínas de las células que sirven de feedback biológico ante los estímulos lumínicos puede desregular los ciclos de sueño y el estado de ánimo.

El principal reloj biológico se localiza en el hipotálamo y se conoce como núcleo supraquiasmático (NSQ), encargado de regular la secreción hormonal o los ciclos de sueño a partir de los estímulos luminosos desde la retina (vía retinohipotalámica). El input sensitivo no está codificado por los conos y bastones que conforman el sistema visual, sino por un fotorreceptor conocido como melanopsina de las células ganglionares. Éstas proyectan al area preóptica ventro lateral (que controla el sueño de ondas lentas), núcleo supraquiasmático, tálamo y núcleos de la oliva que controlan la adaptación de la pupila a la luminosidad. Las proyecciones hacia el área preóptica son inhibidoras, mientras que las proyecciones hacia las neuronas orexinérgicas son excitadoras (estimulan la vigilia). El control del NSQ es tanto sináptico como endocrino, probablemente mediante FTC-a y procineticina 2. Las lesiones inducidas en el NSQ de ratas crean una disrupción en los ritmos biológicos del sueño, creando episodios de sueño al azar sin pauta circadiana. Se ha documentado que los trabajadores con horarios por turnos tienen una mayor incidencia de depresión y trastornos del sueño (1[1]).

Algunos trastornos del sueño sin embargo pueden ir más allá de la desregulación fisiológica de los ritmos biológicos, y clínicamente pueden configurarse mediante condicionamiento clásico pauloviano, por lo que no lo vamos a abordar la fisiología del sueño y sus trastornos en este artículo.

La melatonina

Además de estos ciclos biológicos diarios, el NSQ regula un reloj más amplio: el de los ciclos estacionales. Por ejemplo la conducta de celo de los animales sigue este patrón anual. Aquí entra en juego otra estructura: la glándula pineal que segrega una hormona llamada melatonina. El NSQ proyecta a núcleo paraventricular del hipotálamo y éste hacia las neuronas preganglionares del sistema nervioso simpático, cuyas neuronas postganglionares finalmente inervan la glándula pineal. La melatonina es secretada por la noche, en respuesta a la disminución de la luz detectada por el NSQ, y a su vez, retroalimenta a las neuronas del NSQ sensibilizándolas a través de los receptores MT2 (2[2]),(3[3]). La melatonina es producida fuera de la barrera hematoencefálica, actuando como una hormona endocrina, involucrándose en procesos fisiológicos muy diversos, como la regulación circadiana, la regulación de la presión arterial, la fisiología retiniana, o la función inmune (4[4]). La producción de melatonina es inhibida por la luz, y alcanza su nivel más alto al principio de la noche. Su capacidad de regulación y sincronización de los ritmos circadianos es independiente a la fotoregulación mediada por proyección desde el NSQ.  Las personas ciegas, sin input visual hacia el SNQ, muestran una mejora en los ritmos circadianos y en la calidad del sueño con la ingesta de melatonina (5[5]).

La melatonina administrada de forma exógena como suplemento ha mostrado mejorar algunos desórdenes del sueño y el síndrome estacional (6[6]). También se ha documentado que los agonistas de la melatonina muestran resultados favorables para el tratamiento de la depresión, por lo que la regulación de los ritmos circadianos dependientes de esta hormona muestran un nexo con el estado de ánimo, el síndrome estacional y los propios trastornos depresivos (7[7]). Como hemos señalado, la síntesis de melatonina es inhibida por la luz, concretamente por ciertos espectros electromagnéticos. Las investigaciones realizadas demuestran que las longitudes de onda superiores a los 530 nm no afectan a su secreción (8[8]). Se han usado con eficacia gafas que filtran el espectro que suprime la síntesis de melatonina con resultados positivos sobre la regulación circadiana, por lo que el uso de las mismas a partir de la tarde es una terapia interesante para algunas personas (9[9]). Lewy en la Universidad de Oregon directamente implica el síndrome estacional con desequilibrios de los ciclos de sueño/vigilia y con un ritmo circadiano fuera de ciclo. Considera que una pauta correcta de administración de melanina incluso antes de las 18:00h es exitosa para reestablecer un correcto ritmo neuroendocrino, dependiendo del horario y del timing de producción endógena individual (10[10]) .

Síndrome estacional

El síndrome estacional afectivo, o depresión estacional, es un trastorno del estado de ánimo, frecuentemente del invierno, pero no exclusivo de esta época. Clínicamente, abarca desde el sentimiento de depresión, hasta simplemente una falta de energía diaria. Aunque se desconocen las causas biológicas de los trastornos del estado de ánimo en general, como hemos visto influyen los inputs hacia el NSQ o la regulación endocrina de la melatonina. La hipótesis clásica atribuye estos trastornos del estado de ánimo a niveles bajos de serotonina, sin embargo esta hipótesis jamás ha sido demostrada, y es incluso problemática, ya que experimentalmente la depleción inducida de la serotonina no ha provocado síntomas depresivos ni en sujetos sanos ni en sujetos no medicados (11[11]). Más aún, elevar los niveles de serotonina de forma notable con triptófano no se ha traducido en mejoras en la clínica (12[12]). Es interesante por tanto el hincapié de la medicina en esta hipótesis, que obviamente está fuertemente difundida por la industria farmacéutica.

La influencia de la luz y la luminoterapia

Un día luminoso (más de 10.000 lux) puede ser más de 100 veces más brillante que la luz artificial de una oficina o una casa (100 lux). No tenemos una percepción tan dramática sobre esta diferencia porque tenemos un sistema sensitivo que adapta nuestra visión a las condiciones de iluminación de forma muy eficiente. Si pensamos de nuevo en el legado evolutivo, nuestra genética lleva decenas de miles de años adaptada a los ciclos de luz naturales. Apenas hace un siglo comenzamos a usar la luz artificial de forma cotidiana. Los genes que regulan la función de las células neuronales y neuroendocrinas a partir de estímulos luminosos están evolutivamente adaptados para recibir muchísima más luz de la que recibimos hoy día, y hacerlo en ciclos regulares y predecibles. Nuestro NSQ no recibe a menudo toda la estimulación que necesita para autorregular la función neuroendocrina, y además, activamos estas funciones orexinérgicas excitadoras de la vigilia con luz artificial al oscurecer. Estos cambios en los ciclos de luz alteran la regulación hormonal del organismo. Se ha documentado que la luz eléctrica en la noche retrasa el ciclo circadiano (13[13]).

La terapia lumínica funciona muy bien para el síndrome estacional. De hecho, funciona tan bien o mejor que los antidepresivos (14[14]),(15[15]). Entre los mecanismos que vinculan la luz y el estado de ánimo, encontramos varios mecanismos. Por un lado, dentro de la hipótesis de las aminas, la luz eleva los niveles de serotonina (16[16]). Indirectamente, la luz actúa mediante la supresión de melatonina adecuando el ritmo biológico a la actividad de vigilia. Por otro lado, la síntesis de vitamina D depende de la exposición a la luz ambiental y de recibir suficiente UVB, habiéndose encontrado niveles bajos de vitamina D relacionados con el síndrome estacional y la depresión (17[17]),(18[18]),(19[19]). Se ha demostrado que una megadosis de esta vitamina es muy efectiva contra los síntomas del síndrome estacional (20[20]), aunque otras dosis inferiores han fallado en mejorar la clínica de la depresión (21[21]). La luz, a diferencia de la supuesta acción terapéutica de los antidepresivos (explicaré esto en el próximo artículo), aumenta el estado de animo en minutos o pocos días de exposición (22[22]). Las lámparas de 10.000 lux simulan la luz exterior, y han demostrado sobradamente su eficacia en el síndrome afectivo (23[23]),(24[24]),(25[25]),(26[26]),(27[27]),(28[28]),(29[29]). Los despertadores con lámpara que simulan el amanecer aumentando gradualmente la luz eléctrica son aún más eficaces (30[30]).

Depresión e inflamacion

Un mecanismo que se debate recientemente en la etiología depresiva es la inflamación. Lo cierto es que existen bastantes estudios que ponían claramente en esa pista desde hace tiempo. La mayoría de suplementos dietéticos que han mostrado eficacia contra la depresión tienen una marcada actividad antiinflamatoria. Entre ellos podemos citar la cúrcuma, el orégano, el aceite de orégano, la coenzima Q10, el omega 3 EPA, la quercetina o el propio ejercicio físico. Varios suplementos dietéticos han demostrado ser eficaces antidepresivos, por encima de placebo y por encima de los fármacos antidepresivos más comunes. Casi todos ellos, incluido otras terapias como el ejercicio físico, tienen un denominador común: tienen una marcada actividad antiinflamatoria. El ejercicio físico funciona a través de la expresión de neurotrofinas (BDNF), la expresión de IL-6 e inhibición de TNF-a (debo remarcar que el músculo esquelético es un inmenso órgano endocrino secretor de citoquinas). Así que no es sorprendente que una de las hipótesis más novedosas entre la comunidad científica sea precisamente que la inflamación, nexo común de enfermedades neurodegenerativas, cardiopatías, diabetes, cancer y una miríada de enfermedades crónicas, podría estar oculta tras la depresión. Se ha comprobado experimentalmente en modelos animales la eficacia de inhibidores con afinidad por COX-2 (31[31]). Igualmente inhibidores de TNF muestran actividad antidepresiva en pacientes con altos niveles de citoquinas inflamatorias (32[32]).

Suplementos antiinflamatorios y antidepresivos

La mayoría de los suplementos que han mostrado mayor o menor actividad antidepresiva, muestran actividad antiinflamatoria. Entre ellos encontramos la cafeina (33[33]),(34[34]),(35[35]),(36[36]), el orégano (37[37]), el aceite de orégano (38[38]), la cúrcuma (39[39]),(40[40]),(41[41]), la coenzima Q10 (42[42]),(43[43]), la quercetina (44[44]), o el Omega 3 (45[45]). Martins 2009 atribuye al EPA y no al DHA la eficacia del Omega 3 en la depresión, y en su meta análisis halló que los estudios con alto porcentaje en DHA no se mejoraron los síntomas depresivos. Pero dichos síntomas sí que mejoraron significativamente en los 13 estudios que analizó donde el EPA suponía más del 50% del total de ácidos grasos Omega3, y en los 8 estudios con Ethyl EPA puro (46[46]). En general las especias son antiinflamatorias y muchas de ellas como la canela o la cúrcuma son también neuroprotectoras. Niveles bajos de vitamina D se han asociado a la depresión como hemos visto, y esta vitamina también posee actividad antiinflamatoria (47[47]). Igualmente, tienen efectos antiinflamatorios el SAM-e (48[48]), la Rhodiola Rosea (49[49]) y el Ginkgo Biloba (50[50]). Los tres han mostrado actividad antidepresiva (51[51]).

Conclusión

Muchas terapias alternativas tienen una base fisiológica y científica sólida. Ningún fármaco puede sustituir la actividad antiinflamatoria y neurotrófica del ejercicio, de la dieta, y de los ciclos de luz. La medicina debe ir hacia un modelo más integrador, una vez que el monopolio farmacológico se ha visto incapaz de responder de forma suficiente a cuestiones en las que la realidad muestra que no se ha avanzado mucho en medio siglo.

Evolutivamente, hemos perdido contacto con varios estímulos. Uno de ellos es el contacto prolongado con la luz natural y la sincronía de nuestro reloj biológico con nuestro entorno. Una de las terapias contrastadas para regular los ciclos de sueño y el estado de ánimo es la luminoterapia. 20 minutos con una lámpara de 10.000 lux mientras desayunas pueden ser suficientes y su efecto se produce además en los primeros días de uso. Hay que tener presente que la lámpara debe dar 10.000 lux por lo menos a 20 cm de distancia. A esto hay que añadir la necesidad de no exponerse a estímulos lumínicos de noche. Ver un rato la televisión es contraproducente para algunas personas, puesto que estimula el núcleo supraquiasmático e inhibe la producción de melatonina.

La actividad física es otro eslabón evolutivo perdido, y posee una amplia actividad antiinflamatoria, neuroprotectora y reguladora del estado de ánimo, como vimos en otro artículo de muscleblog (52[52]). También hemos perdido el contacto con la tierra. La excesiva esterilización de nuestro medio afecta a nuestro sistema inmune e incluso a nuestro estado de ánimo (53[53]),(54[54]). Una bacteria presente en la tierra (M.Vaccae) ha mostrado un marcado efecto antidepresivo. Quizás la socialización, desde nuestra primitiva herencia tribal y colectivista, sea otro eslabón evolutivo perdido en una vida más individualista. Se han documentado asociaciones entre las redes sociales, el apoyo social y la depresión (55[55]). También la dieta occidental, asociada a un perfil inflamatorio subclínico, se ha correlacionado con la incidencia de depresión. La mayoría de nutrientes que se han mostrado eficaces contra la depresión poseen una actividad antiinflamatoria, lo que apoya la participación de la inflamación en la etiología depresiva.

Endnotes:
  1. 1: http://www.journalsleep.org/Articles/270801.pdf
  2. 2: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18032103
  3. 3: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22489607
  4. 4: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17298593
  5. 5: http://www.sleep-journal.com/article/S1389-9457%2806%2900686-1/abstract
  6. 6: http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/properly-timed-light-melatonin-lift-winter-depression-by-syncing-rhythms.shtml
  7. 7: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21476953
  8. 8: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15713707
  9. 9: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20030543
  10. 10: http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/properly-timed-light-melatonin-lift-winter-depression-by-syncing-rhythms.shtml
  11. 11: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8852528
  12. 12: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1089400
  13. 13: http://news.harvard.edu/gazette/1999/07.15/bioclock24.html
  14. 14: http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleid=177447
  15. 15: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17950467
  16. 16: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18762593
  17. 17: http://www.direct-ms.org/sites/default/files/Engelsen%20vitamin%20D%20synthesis.pdf
  18. 18: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18458202
  19. 19: http://www.intarchmed.com/content/3/1/29
  20. 20: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10888476
  21. 21: http://bjp.rcpsych.org/content/early/2012/07/05/bjp.bp.111.104349.abstract
  22. 22: http://journals.cambridge.org/action/displayAbstract?fromPage=online&aid=462729
  23. 23: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20686638
  24. 24: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21641522
  25. 25: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21293548
  26. 26: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20178604
  27. 27: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21075452
  28. 28: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20588231
  29. 29: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16045061
  30. 30: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11513820
  31. 31: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20658274
  32. 32: http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1356541
  33. 33: http://thorax.bmj.com/content/45/8/630
  34. 34: http://www.google.com/patents?hl=en&lr=&vid=USPAT2994640&id=WFRkAAAAEBAJ&oi=fnd&dq=caffeine+inflammation&printsec=abstract#v=onepage&q=caffeine%20inflammation&f=false
  35. 35: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20359377
  36. 36: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3296361/
  37. 37: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21205415
  38. 38: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=oregano%20oil%20depression
  39. 39: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19882093
  40. 40: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18766332
  41. 41: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21334417
  42. 42: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17173569
  43. 43: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20010493
  44. 44: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278584610001715
  45. 45: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20041815
  46. 46: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20439549
  47. 47: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15048717
  48. 48: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4008175
  49. 49: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19152369
  50. 50: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15829420
  51. 51: http://www.muscleblog.es/2011/07/nutricion-para-la-depresion-omega-3-same-hierba-de-san-juan-rhodiola-rosea-ginkgo-biloba-creatina-5htp-y-vitamina-b/
  52. 52: http://www.muscleblog.es/2011/09/terapias-alternativas-para-el-tratamiento-de-la-depresion-evidencia-cientifica-del-ejercicio-y-el-masaje/
  53. 53: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2249.2010.04139.x/full
  54. 54: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2007-04/uob-gdm033007.php
  55. 55: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8053367

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