El fraude de los fármacos antidepresivos

El fraude de los fármacos antidepresivos

La depresión es la condición psicológica más común por la que la gente busca ayuda. Hipócrates trató de acercarse a ella refiriéndose a estados de inhibición y tristeza con el término melancolía. Freud en las últimas etapas explicaba la depresión como un superyo excesivamente exigente, que genera un sentimiento sobredimensionado del deber y de culpa. Las teorias psicoanalíticas más actuales lo enfocan como una sensibilización ante la pérdida en etapas críticas de la vida. El modelo cognitivo de Beck analiza la depresión a través de las distorsiones en el procesamiento de la información que produce. Conductualmente la depresión es explicada a partir de la reducción de conductas, y con ello, la reducción de los refuerzos positivos que las acompañan. Los modelos de indefensión a partir del trabajo de Seligman explican la depresión a partir del aprendizaje. La depresión como mecanismo adaptativo es una respuesta ante problemas complejos, sosteniendo el análisis y centrando los recursos cognitivos en uno mismo, y reduciendo el deseo de actividades que puedan distraer el foco de atención. Desde las teorías sociales de procesos de atribución de causas, la depresión se halla relacionada estadísticamente con el estilo atribucional de la persona (locus, estabilidad, controlabilidad). Existen por lo tanto numerosos cambios documentados a nivel de aprendizaje, emociones, conducta, procesamiento de información, y un largo etc. También la sociología explica la depresión: son los pobres y los excluidos quienes sufren mayores tasas del trastorno, y por lo tanto habría que ir a la causa social antes de ir a la consecuencia biológica.

Toda esta riqueza conceptual desaparece del mapa científico y sanitario para reducir la depresión a un supuesto desequilibrio bioquímico y así teledirigir la producción científica hacia la venta de fármacos. Evidencia científica es, ni más ni menos, lo que se quiera financiar. La industria biomédica produce los papers que sean necesarios para, por fuerza bruta, tener más estudios y por tanto “evidencia” de lo que interese. Someter la clínica a la dictadura de la ciencia puede suponer destruir la diversidad conceptual y derivarla, bajo el ilusionismo de la objetividad científica, hacia una uniformidad de pensamiento basado en conclusiones financiadas por la industria. Pero, y si además, como veremos, ese desequilibrio bioquímico es una oportuna invención y los estudios son uno de los mayores fraudes jamás contados de la medicina? No debería ser complicado demostrar si un fármaco funciona. Sin embargo, se ha creado un sistema tan opaco y manipulado que ni el paciente tiene acceso a información objetiva y amplia sobre su problema, ni se le da la posibilidad de elegir su terapia, ni entiende lo que toma, ni el médico lo que le prescribe.

La cara oculta de la evidencia científica

Los ensayos clínicos son estudios realizados usualmente en hospitales y universidades que son revisados y se publican en revistas científicas. Un meta análisis y una revisión sistemática es, básicamente, buscar en las bases de datos todos los ensayos clínicos existentes que cumplan unos criterios de inclusión explícitos y estimar el efecto total resultante. Se considera el meta análisis el mayor nivel de evidencia científica. Sin embargo existen varios problemas que hacen que muchos meta análisis sean, en realidad, una profunda metedura de pata. Los estudios positivos tienden a publicarse casi en su totalidad, los estudios negativos (donde se muestra que el fármaco no funciona) tienden a no publicarse en buena parte. Por lo tanto, cuando se hace un meta análisis, no se hace sobre todos los estudios realizados, sino sobre los estudios publicados, por lo que la evidencia científica que nos llega está profundamente sesgada en favor de los estudios positivos.

No es fácil demostrar que faltan estudios cuya existencia se desconoce. Existen algunas técnicas que permiten intuir la presencia de sesgos de publicación, como comparar el resultado del meta análisis con un subgrupo de publicaciones registradas antes de realizar el estudio, o comparar la diferencia del efecto entre estudios de mayor y menor tamaño. Se ha estimado que el 25% de los meta análisis en psicología tienen sesgos de publicación. Sin embargo no son métodos conclusivos y tampoco la comunidad científica ha tenido especial interés en este asunto. Sólo en USA se mueven 50.000 millones de dólares anuales en este tipo de estudios, y lo importante para el negocio es presentar novedad tras novedad para promover la venta de tecnología biomédica y farmacologica, aunque estas investigaciones no conduzcan a nada clínicamente relevante para la salud de las personas, como la realidad epidemiológica de casi todas las enfermedades crónicas nos muestra.

Irving Kirsch Ph.D es el Director Asociado del Programa de Estudios del Placebo en Harvard y Profesor Emérito de la Universidad de Hull, Profesor de la Universidad de Conneticut, y Profesor de Psicología en la Universidad de Plymouth. Investigando el efecto del placebo, Kirsch solicitó que le remitieran los ensayos clínicos que las farmacéuticas presentan a la FDA. Este organismo es el encargado de aprobar los medicamentos y regular su uso, por lo que cuenta con más datos de las compañías farmacéuticas de los que se publican en las revistas científicas. Kirsch utilizó el Acta de Libertad de Información de Estados Unidos (1), una Ley Federal que otorga a los ciudadanos el derecho a obtener documentos de instituciones gubernamentales. Así pudo cotejar los estudios publicados en las revistas científicas con aquellos que la agencia que aprueba los fármacos tenía en su poder. Una vez integrados estos estudios no publicados, aquellos meta análisis que concluían que los fármacos antidepresivos eran sumamente efectivos mostraron otra cara muy distinta. La realidad es que se estaban ocultando de forma masiva ensayos clínicos cuyo resultado era negativo, como podemos ver en el gráfico a partir de una ponencia del Dr David Healy en la Universidad de Cardiff (2). Además, se encontró que los datos aportados a la FDA y a las revistas científicas diferían, publicándose como positivos estudios de fármacos cuyo resultado era negativo (típicamente ocultando datos de diseños multicenter).

Pero además de los meta análisis, los propios ensayos clínicos están profundamente sesgados para que den resultados a gusto de la industria. Se establece un periodo de entrada y wash out en el que se elimina del estudio a la gente que muestra mayor respuesta al efecto placebo, lo que infla intencionadamente el resultado del fármaco (3,4). Por otro lado, también se tiende a excluir a los pacientes que no responden a tratamientos previos con antidepresivos. Además, existe una práctica generalizada conocida como ghostwritting, donde se contratan doctores, especialmente estadistas, que no realizaron el estudio, sólo lo firman como si lo hubiesen realizado. Pero los datos en realidad los pone la farmacéutica (5,6). Tampoco se reportan los efectos adversos, por lo que los efectos secundarios que se ha demostrado que son mucho más frecuentes de lo que cuentan las estadísticas (7,8). Además de ocultar los estudios desfavorables en cifras de hasta el 40%, como veremos más adelante el cegamiento se rompe y la condición del grupo intervención se hace saliente, lo que amenaza la validez del estudio. Por lo tanto la realidad es que se ocultan los estudios con datos desfavorables, se seleccionan los participantes que interesan (wash out) y se desechan los que no interesan (selection bias), las farmacéuticas financian las investigaciones (funding bias) y éstas arrojan resultados inflados, se manipulan las estadísticas y se publican como positivos estudios que son en realidad negativos, se tergiversan los datos de todas las formas posibles, los salarios de los propios investigadores dependen de que se obtengan buenos resultados… y ni con esas funcionan los antidepresivos!  El 57% de los propios ensayos financiados por las compañías farmacéuticas fallaron en mostrar diferencia alguna (9).

Con la era científica asomando entre los profesionales de la salud, existe la cómoda tendencia de sustituir un análisis amplio y profundo de todos los elementos que integran un abordaje terapéutico por un simple paper basado en un P value de 0.05 que aun siendo una correlación estadística no debida al azar (algo que es mucho suponer), no tiene por que tener significación clínica alguna. Y esto es preocupante.

Cuando leo artículos científicos no busco pruebas, sino ideas. Solomon Snyder, Senior Editor – Proceedings of the National Academy of Sciences

Placebo

La gente experimenta mejoría por el simple hecho de ser atendido. Esto es lo que comúnmente se conoce como efectos placebo. Estamos profundamente influidos por el significado cultural y por el contexto biomédico y científico de la salud, y la simple exposición a sus manifestaciones estéticas, independientemente de su efecto biológico, tiene efectos terapéuticos sobre la salud. Mientras más medicalizado, científico e invasivo sea el contexto, mayor respuesta placebo. En estudios administrando placebos sin actividad farmacológica, se ha demostrado que tomar una pastilla grande es más efectivo que tomar una pastilla pequeña, tomar varias pastillas es más efectivo que tomar solo una, tomar una pildora es más efectivo que tomar una pastilla, una inyección es más efectiva que una pastilla, una pastilla con un precio marcado de 1,50 es más efectiva que la misma pastilla marcando 0,10, una pastilla en su caja de colores es más efectiva que la misma pastilla en una caja sin marca, y si se administra un analgésico sin decírselo al paciente, éste mejora menos que si le decimos “le vamos a administrar un analgésico”. (10,11,12,13,14,15).

Si estos pequeños detalles en la administración de sustancias inertes tienen un marcado efecto clínico, imaginad el efecto de una intervención compuesta de: resonancia magnética, anestesia, médicos especialistas, instrumental quirúrgico, hospitalización…  Así que algunos neurocientíficos se preguntan ahora si las mejorías clínicas observadas en ciertas intervenciones quirúrgicas rutinarias son debidas más a la parafernalia médica (resonancia, anestesia, cirugía, hospitalización…) que a la resección quirúrgica del tejido. Ya sabemos que una cirugía falsa de rodilla puede ser tan efectiva o más que una verdadera (16). La respuesta al placebo es por tanto el efecto estadístico diferencial entre no dar ningún tratamiento y dar un fármaco inactivo, mientras que la respuesta biológica de un tratamiento es la diferencia estadística entre dar un fármaco placebo y uno real. No es tan distinto a lo que sucede con otro tipo de creencias de las que muchos cientistas hacen burla. Se experimenta un efecto terapéutico no solo a nivel psicológico, sino a nivel neurológico y neuroendocrino. Se ha documentado un incremento de la actividad dopaminérgica y un incremento de la actividad de los opioides mu en el núcleo accumbens (17). Un placebo analgésico incrementa la actividad en el cortex cingulado, insular, orbitofrontal y prefrontal entre otras regiones, e incluso se producen cambios en la actividad neuronal de la médula espinal (18). Claramente, los científicos, los médicos y el resto de sanitarios, sobreestiman el efecto biológico de los tratamientos, e ignoran colosalmente el efecto del significado y del contexto. Lo diré de otra forma: todos aquellos que nos dedicamos a la salud, incluidos psicólogos y fisioterapeutas, íbamos listos si nuestras intervenciones fueran puramente lo biológico que nos dicen en los libros de texto.

El nexo común a todos los tratamientos contra la depresión es que rompen la desesperanza, independientemente de la disparidad de enfoques y efectos biológicos. No es fácil concebir un tratamiento contra la depresión si no es porque de alguna manera hace tener esperanza a una persona con un trastorno del estado de ánimo, sea una intervención a nivel médico, psicológico o espiritual (19). Y si una persona tiene una afinidad hacia un contexto o creencia terapéutica cuya realidad final es una mejora igual o mayor que con un fármaco, quién es nadie para imponerle en nombre de una ciencia manipulada un tratamiento biológico con el que esta persona no va a responder? Aún más; ciertamente se ha encontrado que los antidepresivos pueden empeorar la depresión a largo plazo (20). No es exclusivo de los antidepresivos, un millón de británicos han desarrollado dolor de cabeza crónico por el sobreuso de analgésicos (21). Incluso un meta análisis Cochrane encuentra que la acupuntura es más eficaz para la migraña que la farmacología de rutina y con menos efectos secundarios (22). Así que es totalmente comprensible que la gente no se fíe de lo que la medicina ofrece en ciertas patologías y busque alternativas a productos que son altamente tóxicos y peligrosos en muchos casos. Aquellos cientistas que se rien de las pseudociencias, no se yo quién es más tonto…

Antidepresivos vs placebo:

Estudios de neuroimagen funcional muestran que tanto la administración de un placebo como de un antidepresivo producen respuestas similares y bien definidas, con cambios en el sistema nervioso que comparten un patrón común en las áreas límbicas y paralímbicas.

Cuando se equipararon los estudios publicados y no publicados en 38 ensayos clínicos que involucraban a 3000 pacientes, Kirsch encontró que la respuesta del placebo inerte era el 75% del efecto de los fármacos antidepresivos (23), llegando a ser el 83% del efecto de Seroxat (24). El efecto farmacológico solo explicaba un 20-25% de la acción terapéutica total. Un efecto estadístico del 20% respecto a placebo inerte solo supondría una diferencia clínica de 2 puntos en la escala HAM-D, por lo tanto sin significación. Sin embargo, aún faltaban por explicar más cosas, entre ellas la validez del placebo inerte como veremos más adelante. Además Kirsch encontró otra cosa interesante: prácticamente no había diferencia entre los distintos medicamentos y todos tenían resultados sorprendentemente homogéneos para una medicación tan variada (tricíclicos, SSRI…).

Analizándolos uno por uno, sorprendentemente todos tenían un efecto entre el 24 y el 26% respecto a placebo. Ésto ha sido documentado por otros autores que examinan la eficacia de los fármacos de última generación. En términos de efectividad, los antidepresivos de “última generación” en realidad no son superiores a los de hace 40 años (25). Más sorprendente es que algunos fármacos usados en ensayos clínicos ni siquiera eran antidepresivos y aún así mostraban estadísticamente la misma eficacia. Se investigaron depresores (barbitúricos), benzodiacepinas y hasta fármacos para la tiroides. Otros medicamentos que no tienen nada que ver son la serotonina también mostraron ser igual de efectivos que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, entre ellos el bupropión y el inhibidor de la recaptación de norepinefrina reboxetina (26,27). También se han evaluado algunos suplementos herbales como la Hierba de San Juan, y son al menos igual de efectivos y mejor tolerados que los ISRS (28). Fármacos que tienen como objetivo la neurotransmisión dopaminérgica también son eficaces (29). Con las dosis sucede lo mismo: comparando los efectos de las dosis mayores respecto a las dosis menores no se encuentran diferencias significativas. Así que todo es sorprendente y homogéneamente eficaz, aunque no sea un fármaco antidepresivo ni actúe sobre la serotonina. Por qué sucede esto?

Rotura del cegamiento: doble ciego?

El cegamiento es el procedimiento que previene que tanto los clínicos que realizan el estudio, como los sujetos de investigación que participan en él, conozcan quién está recibiendo intervención farmacológica o placebo en su caso. Es un proceso crítico al diseñar y realizar un estudio, ya que minimiza el sesgo de atención hacia la información congruente con las expectativas del clínico (confirmation bias), y la tendencia de los mismos hacia la positividad de la intervención que realizan (tendencia de los investigadores de querer demostrar que su intervención funciona). También minimiza la tendencia del paciente a implicarse con la terapia y con el terapeuta que le realiza una intervención de forma positiva (los pacientes también quieren que la investigación sea efectiva). Si un clínico sabe qué intervención está realizando, puede transmitirle esa información al paciente con una actitud más positiva o una evaluación más cuidadosa, incluso de forma inadvertida. Si un paciente sabe que está en el grupo de la intervención, y no de la falsa intervención, mostrará mayores expectativas hacia la mejora de su salud y esa expectativa positiva se traducirá en una mejora del resultado clínico del grupo del fármaco que no es atribuible al efecto biológico del mismo, sino al error en el cegamiento. Esto supondría un sesgo hacia la positividad del grupo intervención. En cambio, si un sujeto sabe que está en el grupo de falsa intervención ocurrirá lo contrario: mostrará una expectativa negativa hacia el tratamiento y con ello resignación y frustración, lo que empeorará sin remedio el resultado clínico del grupo placebo. Es decir, si no existe cegamiento estricto, el grupo de la intervención farmacológica arrojará un resultado artificialmente positivo, y el grupo placebo arrojará un resultado artificialmente negativo (la combinación de ambas situaciones es justo lo que le interesa a la industria, deseosa de demostrar que el fármaco es superior al placebo, cuanto más, mejor). Por esto el cegamiento es crucial.

Los ensayos clínicos pueden tener una debilidad seria: el placebo inerte rompe el cegamiento. Es necesario un placebo activo, el cual debe producir efectos secundarios parecidos a los del fármaco. Si no, no existe cegamiento: las personas saben a través de los efectos secundarios que están con el fármaco real, y no con el placebo. Las personas que reciben una pastilla de excipiente sin actividad farmacológica no tendrán los efectos secundarios del fármaco real, por lo tanto existe una rotura del cegamiento en los dos grupos: el fármaco real se hace saliente y el placebo no provoca ninguna alteración fisiológica. Algunos estudios han investigado esto, y tanto los pacientes como sus doctores saben perfectamente si están con el fármaco o con el placebo, con un índice de acierto del 89% (30). Esto sesga claramente la intervención hacia la positividad del fármaco. Aunque pueda parecer contraintuitivo, los efectos secundarios, en lugar de ser negativos, son todo lo contrario: un elemento positivo ya que reafirma a un grupo de pacientes que está en el tratamiento real. Por lo tanto, a mayores efectos secundarios: mayor efecto antidepresivo, algo de nuevo confirmado en otro estudio (31). Esto ya fue propuesto por Karlowski en 1975 y otros hace casi 50 años, pero como es incómodo para la industria se ignoró (32,33).

Cuando un fármaco antidepresivo se compara con un placebo activo, con efectos secundarios, no existe diferencia significativa (34). Kirsch, revisando con Corrado Barbui y Andrea Cipriani en la Universidad de Verona los resultados, encontró que cuando se ajustaban los efectos secundarios del placebo, los resultados que mostraban aquel 20% de diferencia entre un antidepresivo y un placebo desaparecían. Una revisión Cochrane confirma que el uso de placebos inertes literalmente “inflan” los resultados de estos estudios (35). Todo esto tampoco es nuevo. No es un descubrimiento de Kirsch. Ya se sugirió en 1982, y por supuesto, la industria médica lo ignoró convenientemente (36).

La hipótesis de la serotonina

Muchos procesos cerebrales están regulados por un neurotransmisor conocido como serotonina (hidroxitriptamina – 5-HT), que junto con la norepirefrina y dopamina conforman las monoaminas, derivadas de los amino ácidos triptófano, tirosina y fenilalanina. La medicación antidepresiva tiene como objetivo los dos primeros neurotransmisores, y en cierta medida la dopamina. Las monoaminas están bajo control homeostático, y el sistema oponente sigue funcionando tras la administración de fármacos que producen una perturbación en la neurotransmisión. Cuando la intervención farmacológica es discontinuada, el sistema oponente sobreactiva los niveles de monoaminas para volver al equilibrio. Los estudios de discontinuación farmacológica no sugieren que exista disfunción en la regulación del equilibrio homeostático (37,38). Sin embargo, lo interesante son los estudios de depleción: disminuir experimentalmente los niveles de norepinefrina, dopamina y serotonina no producen depresión (39,40,41). Es más, fármacos como la tianeptina ha mostrado un efecto antidepresivo con el mecanismo que supuestamente induciría depresión: depletando la serotonina (42,43). Por otro lado, grandes incrementos de los niveles de serotonina en el cerebro a partir de grandes dosis de triptófano no produjeron mejoras clínicamete significativas (44). La depleción de triptófano tampoco ha inducido una respuesta depresiva de forma consistente, especialmente en sujetos sanos (45). Incluso la investigación ha demostrado que niveles incrementados de serotonina en el nucleo dorsal del rafe juega un papel crítico en el condicionamiento de la indefensión aprendida (45).

El primero en proponer la hipótesis serotoninérgica fue Coppen 1967, sin embargo las investigaciones partieron una década antes. En 1957, Axelrod dio pie mostrando el fenómeno de recaptación de neurotransmisores (46). También se encontró que la Reserpina, un antipsicótico, actuaba depletando las monoaminas y clínicamente se observó una depresión asociada. Cuando Goodwin y Bunney en 1971 reevaluaron estos trabajos encontraron que en realidad solo un 6% de los pacientes en realidad habían desarrollado aquella supuesta depresión (47,48). Pero no se les quiso hacer caso. En el único ensayo clínico controlado que se había hecho en aquella fecha, en 1955, demostró lo contrario: un efecto antidepresivo depletando las monoaminas (49). Esto tiraba por tierra la teoría del desequilibrio bioquímico, ya que la reserpina reduce la disponibilidad de la serotonina y las catecolaminas y sin embargo su efecto es antidepresivo. Así que se hizo lo que se suele hacer con estas cosas: ignorarlo y dar paso en masa a la teoría del déficit de neurotransmisores. En 1952 se reportó el primer antidepresivo que se introduciría al mercado, inhibidor de la MAO conocido como Iproniacida. El propio Schildkraudt admitió sin embargo en 1965 que su propia hipótesis era, en el mejor de los casos, una sobresimplificación reduccionista de una biología muy compleja que incluía otros factores endocrinos, fisiológicos y psicológicos (50). Sin embargo nadie escuchó. El titular ya estaba listo y en marcha un nuevo big deal a escala mundial. La industria médica y farmacéutica tenía lo que necesitaba, a pesar de no existir ningún ensayo controlado, sólo una desafortunada (o intencionada) observación clínica. Ah sí, y el ensayo clínico que demostraba lo contrario!

Los antidepresivos perturban los niveles de monoaminas a partir de varios mecanismos. El más usado es el bloqueo de transportadores, lo que previene la recaptación del neurotransmisor. Sin embargo, cuando los niveles sinápticos de serotonina aumentan, el sistema homeostático se regula a la baja a través de la regulación del número y actividad de los receptores de serotonina, trasportadores y enzimas (51,52,53,54). Ante la perturbación en la neurotransmisión inducida por el fármaco, el tiempo que tarda en “hacer efecto” es sencillamente el tiempo que necesita el autorreceptor en regular a la baja la descarga y síntesis serotoninérgica manteniendo niveles sinápticos estables. Y es la vuelta a la normalidad a partir de las alteraciones fisiológicas inducidas por el propio fármaco lo que el paciente nota como “ya me encuentro mejor, esto ya empieza a hacer el efecto deseado”. Ni más ni menos que sugestión ante el fenómeno de regresión en el sistema homeostático. Científicamente no existe ninguna evidencia de esta deficiencia de neurotransmisores en 50 años de investigación, ni unos niveles ideales de serotonina.

Depresión y neurogénesis

Hace algunos años se encontró que el estrés y la depresión disminuyen el volumen del tejido cerebral. Como lo de la serotonina no se sostiene por ningún lado, la industria ha empezado a difundir que los antidepresivos funcionan por otro mecanismo, promoviendo la neurogénesis y evitanto por tanto esa disminución del tejido nervioso (55). Sin embargo, como vamos a ver, se ha encontrado de nuevo lo opuesto: la exposición a fármacos antidepresivos reduce aún más ciertas áreas del cerebro como el cortex cingulado anterior (56), produce daño neuronal y provoca que neuronas maduras retornen a un estado de inmadurez. Ambos casos pueden explicar por qué los antidepresivos producen apoptosis de las células nerviosas. La exposición a dosis clínicamente relevantes de Fluoxetina (11.4 mg/kg, oral) y Sertralina (28.6 mg/kg, oral) durante sólo 4 días causó axones acortados, deformaciones y engrosamiento en los terminales nerviosos de ratas. Estos cambios neurológicos estructurales son claramente evidencia de daño neuronal (57).

La neurogénesis es en general considerada útil porque permite la reparación del daño neuronal. Sin embargo, toda neuroplasticidad puede ser desadaptativa debido al carácter integrador de las redes funcionales del sistema nervioso. Cada proceso de neurogénesis o neuroplasticidad opera de forma unitaria, pero no nace integrada en el conjunto funcional de la unidad, por lo que hablar de neurogénesis y neuroplasticidad como factores funcionalmente positivos no debe ser aceptado sin crítica (60). Alterar la transmisión serotoninérgica, debido al carácter altamente adaptativo del sistema homeostático tiene efectos sobre el desarrollo neuronal que no conocemos (61).

Los propios métodos comúnmente utilizados para estudiar la neurogénesis (5-bromo-2′-deoxyuridina, BrdU, análogo de timidina que es incorporado al ADN durante la síntesis, y posteriormente detectado mediante inmunohistoquímica), no distinguen entre ésta y la muerte neuronal . Sin embargo, este mismo proceso tiene lugar en la reparación del ADN o incluso en el proceso contrario: la apoptosis o muerte celular (62,63). De hecho, otros métodos más recientes no han hallado neurogénesis (64). Se han encontrado cambios neuronales y en la densidad y número de celulas gliales en el hipocampo y cortex prefrontal en pacientes con depresión (65).

 

Otras bases biológicas implicadas en la depresión

Existen infinidad de hipótesis que conforman cambios en numerosas cascadas neurobiológicas que correlacionan con la depresión. Ninguna la explica por sí misma. La estimulación de ciertas áreas cerebrales provoca un efecto antidepresivo inmediato. Hay dos fármacos que parecen ser efectivos contra la depresión, estos son la ketamina y el mdma (éxtasis). La investigación con fines científicos y el uso controlado de estas sustancias con fines terapéuticos ha estado vetada y ha sido apartada a los ciudadanos por los oscuros intereses de los gobiernos (66,67).

Se han hallado numerosas alteraciones relacionadas con la depresión: en núclaos dopaminérgicos, asimetría en la activación hemisférica, activación del córtex prefrontal izquierdo, hipoactivación en ATV y NAcc, autoinmunidad en transportadores 5HT, diferencias en ratio glutamina/glutamato, inflamación, estrés oxidativo, y un inmenso etc. Por lo que quedarse con la hipótesis de la serotonina es teledirigir la investigación científica hacia los intereses de la industria farmacéutica. Algunas rutas dopaminérgicas están implicadas en la motivación y la recompensa, sin embargo no es facil actuar sobre rutas específicas farmacológicamente, ni siquiera en ratas de laboratorio. En estudios con optogenética se ha logrado actuar sobre el área tegmental ventral y sus conexiones dopaminérgicas cercanas al núcleo accumbens revirtiendo la conducta depresiva en ratones (66,67). Ésto no se ha demostrado de forma concluyente con L-dopa ni con precursores de la síntesis de dopamina como fenilalanina o tirosina, probablemente debido a su acción inespecífica. Por otro lado, un aumento de la síntesis no supone necesariamente mayor efecto sináptico por la regulación oponente de sistemas enzimáticos y transportadores. El glutamato por su lado se encuentra en más de 80% de las neuronas, por lo tanto tiene un papel global como neurotransmisor excitatorio. Juega un papel clave en la regulación de la neuroplasticidad, el aprendizaje y la memoria. Una estricta regulación con el neurotransmisor inhibidor GABA es necesaria para prevenir su actividad excitotóxica, implicada en enfermedades neurológicas como Alzheimer, Huntington y esclerosis lateral amiotrófica. Se han encontrado niveles altos de glutamina en el líquido cefaloraquídeo de personas deprimidas, y niveles altos de glutamato en el cortex prefrontal. También se ha encontrado una reducción del ratio glutamina/glutamato (68,69,70,71,72,73). Por otro lado, las personas con las formas más resistentes de depresión tienen los niveles más bajos de GABA en el cerebro. La ansiedad y la depresión pueden tener una disfunción en la neurotransmisión GABA como nexo común, por lo que los receptores α(2)/α(3) GABA(A) y GABA(B) están siendo investigados (74,75). Los receptores nicotínicos nAChR, además de transmisión colinérgica, modulan la función dopaminérgica, la inflamación y la actividad del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, y están ampliamente distribuidos en las regiones implicadas en la depresión, por lo que se están investigando actualmente (76,77). Curiosamente se ha hallado una hormona, la leptina, cuyos niveles bajan proporcionalmente a la conducta compatible con anhedonia en ratas. Inyecciones de leptina lograron revertir el estado de apatía. Igualmente se ha encontrado en humanos una correlación entre niveles bajos de leptina y depresión, independientes del peso corporal (78,79). También se han encontrado mecanismos inflamatorios e inmmunes. Las interleucinas modulan los sistemas endocrino, noradrenérgico, serotoninérgico y dopaminérgico. Ciertas citokinas pueden ejercer un efecto depresivo, directamente por medio de la activación la hormona liberadora de corticotropina, o indirectamente provocando resistencia de los receptores de glucorticoides y fatiga adrenal con hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal. Actualmente se está llevando a cabo el primer ensayo clínico para evaluar el efecto antidepresivo de una hormona, la oxitocina, que inhibe la actividad de la amígdala y está relacionada con los lazos afectivos (80). En pacientes con depresión se han hallado bajos niveles de esta hormona.

De todas las correlaciones neurobiológicas, los médicos se han quedado con lo que les ha dado la gana, la hipótesis que les da pie para vender fármacos de forma interesada y lucrarse con ello, dañando a los pacientes, y alejándolos de terapias más efectivas. Yatrogenia en estado puro.

Conclusión

 Y resulta que los científicos no eran, ni de lejos, tan listos como se creían. Michael Pollan (El Detective en el Supermercado).

 

La primera realidad en la que se sustenta la medicina basada en la evidencia no es científica, sino económica. La producción de conocimiento científico es activamente financiada, y por lo tanto, conducida arbitrariamente hacia intereses económicos, no hacia el bienestar sociosanitario. Por lo tanto, la evidencia científica no es ni más ni menos que lo que se haya querido investigar y financiar.

La cultura científica que vivimos genera la creencia de que mientras más parecida a la ciencia ficción sea la investigación, mejores resultados clínicos arrojará. Sin embargo, sucede exactamente lo contrario. Si se hubiera invertido tan solo el 10% de lo que se ha invertido en tecnología biomédica y en estudiar eventos moleculares en, sencillamente, subvencionar intervenciones como ejercicio físico, yoga o gimnasio gratis para todo el mundo, la incidencia de cancer, cardiopatías, depresión, diabetes y una inmensidad de enfermedades que hoy día están descontroladas y ante las que la investigación científica ha fracasado, sería infinitamente menor de la que es. El ejercicio físico es tan antidepresivo o más que los fármacos (80), pero además es antiinflamatorio (81), antiobesogénico (82), antiestrés (83), antiálgico (84), antihipertensivo (85), cardioprotector (86), neuroprotector (87), osteogénico (88), promueve la neurogénesis (89), aumenta la materia gris (90), aumenta el número de sinapsis neuronales (91), mejora el aprendizaje (92), la memoria (93) es antisarcopénico (94), mejora el equilibrio, la fuerza, la resistencia y previene las caídas en el anciano (95),  previene el cáncer de pulmón (96), de próstata, de mama, de colon, de cérvix  etc etc etc, y además, ahorra unos 1000 euros por persona y año al sistema de salud (97). Y cusiosamente, se subvencionan todas y cada una de las pastillas más peligrosas e inefectivas del mercado, y no subvenciona el ejercicio físico que es la intervención más saludable conocida, y la más rentable para la sanidad. No hay que ser un genio para darse cuenta de que huele raro. El gobierno no piensa en tu salud, sino en hacer negocio con tu dinero.

Si computamos los efectos secundarios de los antidepresivos, la cosa se vuelve aún más oscura. Los mismos antidepresivos pueden inducir y empeorar la depresión a largo plazo (98) y producir un aumento en el número de suicidios e ideas suicidas (99). A ello hay que sumarle la toxicidad para el organismo: se han documentado cientos de casos de defectos de nacimiento en bebés (100,101), problemas cardiovasculares, diabetes, disfunción sexual, nauseas, ansiedad, anorgasmia, cefaleas, visión borrosa, somnolencia, insomnio, ganancia de peso, diarrea, estreñimiento, etc. Actualmente, los efectos adversos de fármacos, correctamente prescritos y sin computar errores médicos, son ya la cuarta causa de muerte en hospitales (102,103), pero si hablamos concretamente de salud mental, los problemas inducidos por los propios fármacos son la primera causa de muerte. Eso a pesar de que se ocultan sistemáticamente los efectos adversos (104,105). Y a pesar del daño que pueden hacer, cada día se usan antidepresivos en un mayor número de patologías: distimia, trastorno bipolar, trastorno esquizoafectivo, trastorno postraumático, trastorno de ansiedad, ataques de pánico, fobia social, trastornos de abuso de sustancias, anorexia, bulimia, trastorno obsesivo compulsivo, y